Forfatter / 1,2 Hu Rong 1 Hol tromme Drum Song Xuezhi før 1-turneen Jinsong 1 – The new 1, 2
【Abstrakt】 Borosilikatglass er et mye brukt emballasjemateriale og løsningsbeholder i farmasøytisk industri.Selv om det har egenskapene til høy motstand, som glatt, korrosjonsmotstand og slitestyrke, kan metallionene og silanolgruppene i borosilikatglass fortsatt interagere med legemidler.Ved analyse av kjemiske legemidler ved høyytelses væskekromatografi (HPLC), er den typiske injeksjonsflasken borosilikatglass.Ved å undersøke effekten av HPLC glass hetteglass av tre merker på stabiliteten til solifenacin succinat som er en svak alkalisk forbindelse, ble det funnet at adsorpsjonen til de alkaliske legemidlene eksisterte i glass hetteglass produsert av forskjellige produsenter.Adsorpsjonen var hovedsakelig forårsaket av interaksjonen mellom protonert amino og dissosiativ silanolgruppe, og tilstedeværelsen av succinat fremmet den.Tilsetning av saltsyre kan desorbere stoffet eller tilsetning av passende andel organiske løsningsmidler kan forhindre adsorpsjon.Hensikten med denne oppgaven er å minne narkotikatestingsbedriftene om å være oppmerksomme på samspillet mellom alkaliske legemidler og glass, og å redusere dataavviket og undersøkelsesarbeidet av avvik forårsaket av manglende kunnskap om adsorpsjonsegenskapene til glassflasker i prosessen med legemiddelanalyse.
Stikkord: Solifenacin succinat, aminogruppe, HPLC glass hetteglass, adsorb
Glass som emballasjemateriale har fordelene med glatthet, enkel eliminering og korrosjonsbestandighet. Korrosjon, slitestyrke, volumstabilitet og andre fordeler, så det er mye brukt i farmasøytisk bruk.Medisinsk glass er delt inn i natriumkalsiumglass og borosilikatglass, i henhold til de forskjellige komponentene det inneholder.Blant dem inneholder sodakalkglass 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;borosilikatglass inneholder 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O og K2O og 2%~4% Al2O3.Borosilikatglass har utmerket kjemisk motstand på grunn av bruken av B2O3 i stedet for det meste av Na2O og CaO
På grunn av sin vitenskapelige natur ble den valgt som hovedbeholder for flytende medisin.Imidlertid kan borsilikonglass, selv med sin høye motstand, fortsatt interagere med legemidler. Det er fire vanlige reaksjonsmekanismer som følger [1]:
1)Ionebytte: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ i glasset gjennomgår ionebytte med H3O+ i løsningen, og det er en reaksjon mellom de byttede ionene og medikamentet;
2) Glassoppløsning: Fosfat, oksalat, sitrater og tartrater vil akselerere oppløsningen av glass og forårsake silicider.og Al3+ frigjøres i løsning;
3) Korrosjon: EDTA tilstede i medikamentløsningen (EDTA) kan danne kompleks med toverdige ioner eller treverdige ioner i glasset
4) Adsorpsjon: Det er en ødelagt Si-O-binding på glassoverflaten, som kan adsorbere H+
Dannelsen av OH- kan danne hydrogenbindinger med visse grupper i stoffet, noe som resulterer i at stoffet adsorberes til glassoverflaten.
De fleste kjemikalier inneholder svakt basiske amingrupper. Når man analyserer kjemiske legemidler med høyytelses væskekromatografi (HPLC), vil det ofte brukte HPLC autosampler hetteglasset som er laget av borosilikatglass, og tilstedeværelsen av SiO- på glassoverflaten interagere med protonerte amingrupper. , slik at stofftettheten reduseres, vil analyseresultatene være unøyaktige, og laboratoriet OOS (uten spesifikasjon).I denne rapporten brukes det svake basiske (pKa er 8,88[2]) stoffet solifenacinsuccinat (strukturformelen er vist i figur 1) som forskningsobjekt, og påvirkningen av flere ravfargede borosilikatglass-injeksjonsflasker på markedet på legemiddelanalyse er undersøkt., og fra et analytisk synspunkt for å finne en løsning på adsorpsjon av slike legemidler på glass.
1.Testdel
1.1 Materialer og utstyr for eksperimenter
1.1.1 Utstyr: Agilent høy effektivitet med UV-detektor
Væskekromatografi
1.1.2 Eksperimentelt materiale: Solifenacin succinate API ble produsert av Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (India).Solifenacin-standard (99,9 % renhet) ble kjøpt fra USP.ARgrade kaliumdihydrogenfosfat, trietylamin og fosforsyre ble kjøpt fra China Xilong Technology Co., Ltd. Metanol og acetonitril (begge HPLC-kvalitet) ble kjøpt fra Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polypropylen (PP) flasker ble kjøpt fra ThermoScientific (US) , og 2 ml gule HPLC-glassflasker ble kjøpt fra Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., og Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C brukes nedenfor for å representere forskjellige kilder til henholdsvis glassflasker).
1.2HPLC analysemetode
1.2.1 Solifenacin succinat og solifenacin fri base: den kromatografiske kolonnen isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Med fosfatbuffer (vei 4,1 g kaliumdihydrogenfosfat, vei 2 ml trietylamin, tilsett det til 1 L ultrarent vann, rør for å oppløses, bruk fosforsyre (pH ble justert til 2,5)-acetonitril-metanol (40:30:30) som den mobile fasen,
Figur 1 Strukturformel for solifenacinsuksinat
Figur 2 Sammenligning av topparealer av den samme løsningen av solifenacinsuccinat i PP-ampuller og glassampuller fra tre produsenter A, B og C
kolonnetemperaturen var 30°C, strømningshastigheten var 1,0 ml/min, og injeksjonsvolumet var 50 ml. Deteksjonsbølgelengden er 220 nm.
1.2.2 Ravsyreprøve: ved bruk av YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm kolonne, 0,03 mol/L fosfatbuffer (justert til pH 3,2 med fosforsyre)-metanol (92:8) som mobil fase, flyt hastighet 1,0 ml/min, kolonnetemperatur 55 °C, og injeksjonsvolumet var 90 ml.Kromatogrammer ble oppnådd ved 204 nm.
1.3 ICP-MS analysemetode
Elementene i løsningen ble analysert ved bruk av et Agilent 7800 ICP-MS-system, analysemodusen var He-modus (4,3 ml/min), RF-effekten var 1550 W, plasmagassstrømningshastigheten var 15 l/min og bæregassstrømningshastigheten var 1,07 ml/min.Tåketemperaturen var 2°C, den peristaltiske pumpens løfte-/stabiliseringshastighet var 0,3/0,1 rps, prøvestabiliseringstiden var 35 s, prøveløftetiden var 45 s, og oppsamlingsdybden var 8 mm.
Prøveforberedelse
Solifenacin-succinatløsning: tilberedt med ultrarent vann, konsentrasjonen er 0,011 mg/ml.
1.4.2 Ravsyreløsning: tilberedt med ultrarent vann, konsentrasjonen er 1 mg/ml.
1.4.3 Solifenacin-løsning: løs solifenacin-succinat i vann, natriumkarbonat ble tilsatt, og etter at løsningen ble endret fra fargeløs tomelkehvit, ble etylacetat tilsatt.Etylacetatlaget ble deretter separert og løsningsmidlet ble fordampet for å gi solifenacin.Løs opp en passende mengde solifenacin-inetanol (etanol utgjør m 5 % i den endelige løsningen), og fortynn deretter med vann for å fremstille en løsning med en konsentrasjon på 0,008 mg/ml solifenacin (med solifenacin-succinatløsningen i løsningen den samme som solifenacin konsentrasjon).
Resultater og diskusjon
················································ ··
2.1 Adsorpsjonskapasitet for HPLC-ampuller av forskjellige merker
Dispenser den samme vandige løsningen av solifenacinsuksinat i PP-ampuller og 3 merker autosampler-ampuller ble injisert med intervaller i samme miljø, og topparealet til hovedtoppen ble registrert.Fra resultatene i figur 2 kan det ses at topparealet til PP-ampullene er stabilt, og det er nesten ingen endring etter 44 timer. , og topparealet fortsetter å avta under lagring.
Figur 3 Endringer i toppområder av solifenacin, ravsyre og vandige solifenacinsuccinatløsninger lagret i hetteglass og PP-ampuller
For ytterligere å studere dette fenomenet, solifenacin, succinatsyre, Vandige løsninger av solifenacinsyre og succinat i glass hetteglass fra produsentens Band PP-flasker for å undersøke endringen av toppareal over tid, og samtidig glasset
Tre løsninger i hetteglass ble induktivt koblet ved bruk av et Agilent 7800 ICP-MSPlasma massespektrometer for elementær analyse.Dataene i figur 3 viser at inGlass-ampuller i vandig medium ikke adsorberte ravsyre, men adsorberte solifenacin-fri base og solifenacin-succinat.Hetteglass adsorberer succinat.Omfanget av linacin er sterkere enn for solifenacin fri base, i det første øyeblikket Solifenacin succinat og solifenacin fri base i hetteglass.Forholdet mellom topparealene til løsningene inneholdt i PP-flaskene var henholdsvis 0,94 og 0,98.
Det antas generelt at overflaten av silikatglass kan absorbere noe vann, som noe vann kombinerer med Si4+ i form av OH-grupper for å danne silanolgrupper I sammensetningen av oksidglass kan flerverdige ioner nesten ikke bevege seg, men alkalimetall (som f.eks. Na+) og jordalkalimetallioner (som Ca2+) kan bevege seg når forholdene tillater det, spesielt alkalimetallioner er lette å flyte, kan byttes ut med H+ adsorbert på glassoverflaten og overføres til glassoverflaten for å danne silanolgrupper [3-4].Derfor kan H+-konsentrasjonen av Økningen fremme ionebytting for å øke silanolgruppene på glassoverflaten.av tabell1 viser at innholdet av B, Na og Ca i løsningen varierer fra høyt til lavt.er ravsyre, solifenacinsuccinat og solifenacin.
prøve B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
vann 2150 3260 20 Ingen Deteksjon 1280 4520
Ravsyreløsning 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin-suksinatløsning 2656 5130 380 Ingen påvisning 2250 2010
solifenacin-løsning 1834 2860 200 Ingen påvisning 2460 Ingen påvisning
Tabell 1 Elementære konsentrasjoner av solifenacinsuccinat, solifenacin og vandige oppløsninger av ravsyre lagret i hetteglass i 8 dager
I tillegg kan det ses av dataene i tabell 2 at etter lagring i glassflasker i 24 timer har det oppløste pH i væsken steget.Dette fenomenet er veldig nær teorien ovenfor
Hetteglass nr. Gjenvinningshastighet etter lagring i glass i 71 timer
(%) Utvinningsgrad etter PH justert
Ampulle 1 97,07 100,35
Ampulle 2 98,03 100,87
Ampulle 3 87,98 101,12
Ampulle 4 96,96 100,82
Ampulle 5 98,86 100,57
Ampulle 6 92,52 100,88
Ampulle 7 96,97 100,76
Ampulle 8 98,22 101,37
Ampulle 9 97,78 101,31
Tabell 3 Desorpsjonssituasjon for solifenacinsuksinat etter syretilsetning
Siden Si-OH på glassoverflaten kan dissosieres til SiO-[5] mellom pH 2~12, mens solifenacin forekommer N i et surt miljø Protonering (målt pH i vandig løsning av solifenacinsuccinat er 5,34, pH-verdien til solifenacin løsning er 5,80), og forskjellen mellom de to hydrofile interaksjonene førte til medikamentadsorpsjon på glassoverflaten (fig. 3), solifenacin ble adsorbert mer og mer over tid.
I tillegg fant Bacon og Raggon [6] også at i nøytral løsning kan hydroksysyrer med en hydroksylgruppe i posisjon i forhold til karboksylgruppen Saltløsninger trekke ut oksydert silisium.I molekylstrukturen til solifenacinsuccinat er det en hydroksylgruppe i forhold til posisjonen til karboksylatet, som vil angripe glasset, SiO2 ekstraheres og glasset eroderes.Derfor, etter saltdannelse med ravsyre, er adsorpsjonen av solifenacin i vann enda mer åpenbar.
2.2 Metoder for å unngå adsorpsjon
Lagringstid pH
0h 5,50
24 timer 6.29
48t 6.24
Tabell 2 pH-endringer av vandige løsninger av solifenacin-succinat i glassflasker
Selv om PP-ampuller ikke adsorberer solifenacin-succinat, men under lagring av løsningen i PP-ampullen genereres andre urenhetstopper og forlengelsen av lagringstiden øker gradvis urenhetstoppområdet, noe som forårsaket interferens med deteksjonen av hovedtoppen. .
Derfor er det nødvendig å utforske en metode som kan forhindre glassadsorpsjon.
Ta 1,5 mL vandig solifenacinsuksinatløsning i et hetteglass.Etter å ha blitt plassert i løsningen i 71 timer, var utvinningsgradene alle lave.Tilsett 0,1M saltsyre, juster pH til ca. 2,3, fra dataene i tabell 3. Det kan sees at utvinningshastighetene alle returnerte til normale nivåer, noe som indikerer at adsorpsjonslagringstidsreaksjonen kan hemmes ved lavere pH.
En annen måte er å redusere adsorpsjonen ved å tilsette organiske løsemidler.Make 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, isopropanol, acetonitril ble fremstilt ved en konsentrasjon på 0,01 mg/ml i Solifenacin succinatvæske.Oppløsningene ovenfor ble satt i henholdsvis glass- og PP-ampuller.Ved romtemperatur Dens stabilitet ble studert viser.Undersøkelsen fant at for lite organisk løsningsmiddel ikke kunne forhindre adsorpsjon, mens organisk løsningsmiddel for mye løsemiddel vil føre til unormal toppform på hovedtopp på grunn av løsningsmiddeleffekt.Bare moderate organiske løsemidler kan tilsettes for effektivt å forhindre at ravsyre Solifenacin adsorberes på glass, tilsett 50% metanol eller etanol eller 30%~50% acetonitril kan overvinne den svake interaksjonen mellom medikamentet og overflaten av hetteglasset.
PP hetteglass Glass hetteglass Glass hetteglass Glass hetteglass Glass hetteglass
Lagringstid 0t 0t 9,5t 17t 48t
30 % acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50 % acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30 % isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50 % etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50 % metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabell 4 Effekter av ulike organiske løsemidler på adsorpsjon av glassflasker
at solifenacinsuccinat fortrinnsvis holdes i løsning.Tabell 4 tall
Det har vist seg at når solifenacinsuccinat oppbevares i hetteglass, bruk
Etter at den organiske løsningsmiddelløsningen i eksemplet ovenfor er fortynnet, vil succinatet i glassampullene.Topparealet til linacin innen 48 timer er det samme som topparealet til PP-ampullen ved 0 timer.Mellom 0,98 og 1,02 er dataene stabile.
3.0 konklusjon:
Ulike merker av glass hetteglass for svak baseforbindelse ravsyre Solifenacin vil produsere forskjellige grader av adsorpsjon, adsorpsjonen er hovedsakelig forårsaket av interaksjonen av protonerte amingrupper med frie silanolgrupper.Derfor minner denne artikkelen medikamenttestingsfirmaer om at under væskelagring eller analyse, sørg for å være oppmerksom på tap av stoffet, passende fortynningsmiddel-pH eller passende fortynningsmiddel-pH kan undersøkes på forhånd.Eksempel slik for organiske løsemidler for å unngå interaksjonen mellom grunnleggende legemidler og glass, for å redusere dataskjevhet under legemiddelanalyse og den resulterende skjevheten i etterforskning.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmasøytiske doseringsformer – parenterale medisiner: bind 3: forskrifter, validering og fremtiden.3. utg.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Den kjemiske holdbarheten til K2O-CaO-MgO-SiO2-glass, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Det hastighetsbestemmende trinnet i dealkaliseringen av silikatglass.
Phys Chem Glass 1973;14:18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Innflytelse av pH og ionestyrke på IgG-adsorpsjonstovialer.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Fremme av angrep på glass og silika av Citrateand
Andre anioner i nøytral løsning.J AM
Figur 4. Interaksjon mellom den protonerte aminogruppen til solifenacin og dissosierte silanolgrupper på glassoverflaten
Innleggstid: 26. mai 2022